Caol Ila leitet sich vom gälischen Caol Ìle für „Sund von Islay“ (wörtlich „Islay-Straße“) ab und bezieht sich auf die Lage der Brennerei mit Blick auf die Meerenge zwischen Islay und Jura. Sie wurde 1846 von Hector Henderson gegründet. Die Brennerei hatte wenig Erfolg und wechselte 1854 den Besitzer, als Norman Buchanan, Inhaber der Isle of Jura Distillery, sie übernahm. 1863 wurde das Unternehmen von Bulloch Lade & Co. aus Glasgow, einem Whiskyhändler, erworben. Laut Volkszählung von 1871 war Duncan Johnston zu dieser Zeit Brennereileiter. Duncan war der Neffe von John Johnston von Lagavulin und Cousin der Laphroaig Johnstons, wodurch die Familie an einer weiteren Brennerei auf der Insel beteiligt war. In den 1880er Jahren wurden dort jährlich über 147.000 Imperial Gallonen (670.000 Liter) Whisky produziert.
1920 ging Bulloch Lade in freiwillige Liquidation, und ein Konsortium von Geschäftsleuten gründete die Caol Ila Distillery Company Ltd. 1927 erwarb die Distillers Company die Mehrheitsbeteiligung an Caol Ila, und 1930 übernahm Scottish Malt Distillers Ltd alle Anteile. Die Brennerei schloss während des Zweiten Weltkriegs von 1942 bis 1945 aufgrund kriegsbedingter Lieferengpässe bei Gerste. Die Produktion lief anschließend bis 1972 weiter, als das gesamte Gebäude abgerissen wurde. Eine größere Brennerei wurde nach Plänen von George Leslie Darge im gleichen Architekturstil wie viele seiner anderen Werke errichtet, mit seinen charakteristischen verglasten Vorhangfassaden an den Brennblasen. Die Produktion wurde 1974 wieder aufgenommen. Das Unternehmen wurde schließlich Teil von Diageo.
Caol Ila ist die größte Brennerei auf Islay.
